Gut:南方医科大学团队在巨噬细胞上找到了恢复T细胞抗癌战力的重要靶点!

来源:2023-08-04 09:56:27    时间:奇点糕

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)可以说是癌症免疫微环境中“亦正亦邪”的存在,它们既可能向促炎抗癌的M1型,也可能向免疫抑制的M2型极化。

哪种情况更好,答案很明显吧?所以学界一直在探索调节TAMs极化的关键位点,帮助抗肿瘤免疫应答趋利避害,乃至成功逆转免疫抑制性微环境。

近期,南方医科大学南方医院李国新、邓海军教授团队在知名期刊Gut发文,首次揭示TAMs特异性高表达的跨膜蛋白MS4A4A,是促进TAMs向M2型极化的重要靶点,而阻断MS4A4A可有效恢复CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫,还能与PD-1抑制剂和放疗协同增效,有效抑制结直肠癌等肿瘤[1]。


(资料图片)

论文首页截图

既往研究显示,MS4A4A可作为识别M2型TAMs的特征性标志物和潜在干预靶点[2],且其高表达与胃癌患者预后不良有关[3],但如果不能明确MS4A4A对M2型TAMs功能的影响,盲目干预效果可能适得其反。

南方医科大学团队本次则从TAMs浸润较多、免疫微环境常呈抑制性的结直肠癌入手,借助癌症基因组图谱计划(TCGA)等公共数据库资料,寻找与T细胞表面抑制性受体(IRs)高度相关,且为M2型TAMs中的差异表达基因(DEGs)。

如果某个基因同时符合上述两条要求,就意味着它可能参与了M2型TAMs诱导的T细胞耗竭,而T细胞耗竭就是免疫抑制的关键机制。猜猜谁被筛选出来了?嫌疑人有且仅有一个——MS4A4A,且它的表达水平与多种耗竭标志物相关。

可以说,如果肿瘤微环境内能检出MS4A4A+TAMs,就意味着浸润的CD8+T细胞很可能处于耗竭状态,而这肯定不是好事:公共数据库资料就显示,肿瘤样本内MS4A4A的mRNA水平较高,预示着结直肠癌及多种癌症患者的总生存期(OS)较差。

MS4A4A表达水平与T细胞耗竭标志物有关,可预测实体瘤患者不良预后

接下来的实验也证实,MS4A4A是促使肿瘤微环境中TAMs向M2型极化、加剧免疫抑制的关键调控因子,而阻断MS4A4A(RNA干扰法)可显著减少肿瘤中的M2型TAMs,并改善CD8+T细胞浸润、增强它们的抗癌活性,从而有效抑癌。

阻断MS4A4A可显著影响TAMs及CD8+T细胞,发挥抑癌作用

与MS4A4A促进TAMs向M2型极化有关的信号通路,主要是PI3K/AKT通路和JAK/STAT6通路,针对这两条通路的抑制剂都能有效限制MS4A4A“使坏”,但这算是间接的干预,直接以MS4A4A为目标使用单抗药物,效果又如何呢?

实验显示,抗MS4A4A单抗可有效逆转结肠癌小鼠模型中TAMs向M2型的极化,并有效恢复CD8+T细胞的抗癌免疫功能,以此重塑免疫微环境、抑制结直肠癌生长,而且抗MS4A4A单抗的治疗,还使微环境中的PD-1+CD8+T细胞数量增多。

抗MS4A4A单抗可有效抑制结直肠癌进展

这就为PD-1/L1抑制剂的入场提供了机会,抗MS4A4A单抗与PD-1抑制剂联合使用,果然体现了“1+1>2”的抑癌效应,即使对免疫抑制相对更强的“大肿瘤”(免疫细胞往往较难浸润)也收效显著。此外,联合治疗还能诱导长期存留的记忆T细胞应答,意味着联合治疗还可能有预防癌症复发的价值。

抗MS4A4A单抗与PD-1抑制剂联合治疗体现协同增效

研究者们还尝试在抗MS4A4A单抗与PD-1抑制剂的基础上,进一步联合放疗以改善免疫细胞浸润,这种三联方案果然取得了更好的抑癌效果,且CD8+T细胞浸润也确实显著增加(同时增加的还有CD3+T细胞)。

外部数据库资料还显示,肿瘤高表达MS4A4A可能预测患者对免疫治疗应答不佳、预后较差,因此免疫+抗MS4A4A单抗的联合治疗策略,有望破解当前免疫治疗的瓶颈,实现向临床的快速转化。

参考文献:

[1]Li Y, Shen Z, Chai Z, et al. Targeting MS4A4A on tumour-associated macrophages restores CD8+ T-cell-mediated antitumour immunity[J]. Gut, 2023.

[2]Sanyal R, Polyak M J, Zuccolo J, et al. MS4A4A: a novel cell surface marker for M2 macrophages and plasma cells[J]. Immunology and Cell Biology, 2017, 95(7): 611-619.

[3]Wang H, Wu X, Chen Y. Stromal-immune score-based gene signature: a prognosis stratification tool in gastric cancer[J]. Frontiers in oncology, 2019, 9: 1212.

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